Marcatori tumorali. Quali, quanti, quando?

Dal punto di vista dei cittadini e dei pazienti uno dei principali problemi nel campo dei marcatori è la comunicazione delle informazioni. La ricerca di base in questo settore è particolarmente vivace e porta frequentemente a risultati molto promettenti, ma il percorso di validazione e di collaudo è purtroppo molto lungo e laborioso. Per far capire la dimensione del problema possiamo dire che per ogni 100 nuove molecole identificate dai ricercatori come potenzialmente utili, solo 2 vengono utilizzate nella pratica clinica.
Nonostante questa problematica sia ben conosciuta, si assiste spesso a comportamenti comunicativi imprudenti, sia da parte media della carta stampata e della televisione sia, a volte, anche da parte di componenti della comunità scientifica. La comunicazione dei risultati della ricerca è frequentemente ottimistica, a volte trionfalistica e quasi mai bilanciata da studi di conferma. Si riportano nella box alcuni titoli comparsi su importanti giornali, che rappresentano solo un limitato esempio di quanto giornalmente tutti possono leggere sui quotidiani o ascoltare dagli schermi televisivi.

• «Cancro scoperto meccanismo che dà l'avvio alla metastasi» - Corriere della Sera, 26 ottobre 2006.
• «Cancro del polmone. Nuovo test salva vita» - La Repubblica, 1 marzo 2005;
• «Ecco il kit per scoprire i tumori. Rivoluzione nella diagnosi precoce» - La Repubblica 21 ottobre 2003;
• «USA svolta nella ricerca contro il cancro. Scoperto il gene che provoca metastasi» - Corriere della Sera, 4 agosto 2000;
• «Test della saliva per scoprire il cancro. Così si potranno evitare le biopsia (tra sei mesi kit in commercio)» - Corriere della Sera, 17 marzo 2000.

In realtà, nessuno dei «test salva vita» annunciati sembra aver finora portato al beneficio clinico sperato, ma è facile immaginare l'impatto emotivo che tale modalità di comunicazione ha sui pazienti affetti da tumore e sulle persone ad essi vicine.
I marcatori oggi sono strettamente associati alle nuove terapie antitumorali e, per numerose ragioni, non sempre scientifiche, il trionfalismo comunicativo tende a prevalere. Inoltre le grandi attese, conseguenti al fatto che il cancro è ancora percepito come una malattia poco curabile, sono la base per una altissima emotività alle notizie sui risultati della ricerca in questo specifico settore. Per tale ragione è importante raccomandare di verificare sempre con il proprio curante qualsiasi notizia proveniente dai mass-media, per quanto autorevole possa apparire la fonte.
Per capire qual è il ruolo dei marcatori tumorali nella pratica clinica è utile avere la risposta alle seguenti domande:

• cosa sono i marcatori tumorali?
• di quali marcatori tumorali disponiamo?
• a cosa servono i marcatori in oncologia?
• come si misurano i marcatori tumorali?

Al termine dell’articolo sono poi riportate sette quesiti utili da fare e da farsi sui marcatori tumorali.

COSA SONO I MARCATORI TUMORALI?

La definizione data fin dall'inizio di marcatori tumorali ha portato medici e pazienti ad attribuire a questi esami un valore diagnostico e per molti anni, e ancora oggi in molte circostanze, i marcatori vengono misurati in persone sane con l'intenzione di verificare se siano o meno affette da un tumore. Tale approccio è profondamente sbagliato in quanto assume una specificità tumorale che i marcatori in realtà non posseggono. A oggi possiamo affermare che non esiste un marcatore presente esclusivamente in presenza di tumore maligno, ma esistono semplicemente biomarcatori utilizzati in oncologia.
Quando oltre trent'anni fa furono identificate e misurate nel sangue le prime molecole associate alla presenza di tumori maligni, si generò la speranza di avere a disposizione dei segnali misurabili precocemente e molto specifici. Oggi in realtà sappiamo che quelle molecole, che chiamiamo marcatori tumorali non vengono prodotte solo da tessuti tumorali, ma anche da tessuti normali o colpiti da malattie benigne. La differenza è solo quantitativa, nel senso che le cellule tumorali producono e rilasciano quantità maggiori di marcatore rispetto a quelle normali.
In generale ogni sostanza, misurabile nel sangue o in altri liquidi corporei, correlata alla presenza di un tumore può essere definita "marcatore tumorale". Le concentrazioni dei marcatori tumorali nel sangue dipendono da numerosi fattori:

• dalla capacità delle cellule tumorali di produrre e rilasciare il marcatore;
• dalla produzione di marcatore da parte di organi o tessuti normali o affetti da patologie benigne;
• dalla presenza nel sangue di sostanze interferenti con il sistema di misurazione;
• dalla diluizione del marcatore nei liquidi corporei;
• dalla capacità del fegato e del rene di metabolizzare ed eliminare il marcatore.

Quindi, i marcatori cosiddetti «tumorali» danno informazioni che sono la somma di numerose variabili fra le quali può essere compreso anche il tumore.

Il fatto che i marcatori siano prodotti anche da tessuti normali comporta che valori aumentati si possono trovare nel sangue in circostanze diverse dalla presenza di un tumore. In particolare, le condizioni non tumorali responsabili di un aumento dei marcatori possono essere raggruppate in tre categorie:

• condizioni di normalità e abitudini di vita: eventi cosiddetti fisiologici;
• malattie benigne;
• interventi diagnostici e terapeutici.

Tali condizioni sono veramente numerose e alcune di esse dovrebbero essere conosciute anche dalla persona che si sottopone ad un dosaggio di marcatori per evitare di riconoscere valori falsamente elevati come prova certa della presenza di un tumore maligno. Valori falsamente positivi possono provocare ansia e preoccupazioni inutili e, a volte, l'esecuzione di altri esami di approfondimento, del tutto non necessari. Alcuni esempi di condizioni comuni che aumentano i marcatori:

• Mestruazioni: le mestruazioni possono causare un aumento del marcatore usato nel tumore dell'ovaio (CA125), pur in assenza di qualsiasi malattia. Nel caso venga richiesto questo esame la donna dovrà eseguirlo lontano dal ciclo mestruale.
• attività sessuale: l'attività sessuale del maschio può provocare variazioni nei livelli del marcatore utilizzato nel tumore della prostata (PSA). Se un uomo deve eseguire il dosaggio di PSA è opportuno quindi che si astenga dall'attività sessuale per almeno 48 ore prima del prelievo di sangue.
• Malattie benigne: in generale, le malattie benigne di un organo provocano un aumento degli stessi marcatori che vengono prodotti anche in presenza di tumori maligni di quello stesso organo:
  - i livelli di PSA nel sangue sono elevati nel caso di ipertrofia prostatica, di infiammazione della prostata (prostatite), o anche nel caso di ristagno di urina nella vescica.
  - l’endometriosi, una malattia ginecologica benigna, provoca incrementi del CA125 (marcatore usato nel tumore dell’ovaio).
  - le malattie benigne del pancreas o delle vie biliari causano incrementi del marcatore che si riscontra elevato anche nel caso del carcinoma del pancreas (CA19.9). Bisogna ricordare a questo proposito che, in presenza di ittero di qualsiasi natura, anche quello dovuto a calcoli biliari, il CA19.9 nel sangue può raggiungere valori molto elevati, compatibili con quelli che si possono riscontrare in un paziente con cancro del pancreas avanzato.
• Farmaci e interventi: numerosi interventi diagnostici o terapeutici possono indurre variazioni dei marcatori; per esempio:
  un intervento chirurgico all’addome, può provocare un significativo incremento dei livelli di CA125 nel sangue, che si protrae per oltre un mese dall'intervento stesso. Il dosaggio del CA125 in tale circostanza risulterebbe elevato, come in presenza di un tumore dell'ovaio. L'uso di un farmaco per stimolare i globuli bianchi durante la chemioterapia (G-CSF) può causare, nelle donne operate per carcinoma della mammella, un aumento della CA15.3 che nulla ha a che fare con una possibile progressione del tumore.

DI QUALI MARCATORI TUMORALI DISPONIAMO?

I marcatori associati a tumori maligni sono veramente numerosi: alcuni sono già utilizzabili nella pratica clinica, altri sono ancora in fase di studio in vista di un possibile utilizzo, altri ancora sono in una fase preliminare di ricerca.
I marcatori possono essere utilizzati come test di diagnosi prendere decisioni cliniche solo se rispondono a tre requisiti particolari:

• devono essere misurabili con metodi standardizzati che garantiscano risultati affidabili e riproducibili e devono essere sottoposti a programmi di controllo di qualità che ne valutino l’affidabilità nel tempo;
• i marcatori devono essere espressamente associati a un determinato processo biologico e al comportamento clinico che ne deriva;
• devono essere utili: la determinazione dei marcatori deve essere determinante per esiti clinici importanti per il paziente come, ad esempio, la riduzione della mortalità, l’intervallo libero da malattia, la qualità della vita, ecc.

Tra le centinaia di molecole potenzialmente utilizzabili come biomarcatori in oncologia, quelle che rispondono ai requisiti appena indicati sono poco più di una decina, identificati tra gli anni ‘70 e ‘90 e valutati in numerosi studi clinici.

A COSA SERVONO I MARCATORI IN ONCOLOGIA?

La determinazione di biomarcatori in oncologia ha tre obiettivi principali:

• verificare la presenza o l'estensione di un tumore, prima, durante e dopo terapia;
• valutare la aggressività biologica del tumore;
• valutare la probabilità di risposta del tumore a determinati tipi di trattamento.

Marcatori per verificare la presenza o l’estensione di un tumore

Questi marcatori si misurano nel sangue e, in genere, questi esami vengono richiesti numerose volte nel corso del monitoraggio o del trattamento della malattia.

Marcatori per valutare la aggressività biologica del tumore

E’ esperienza comune che tumori apparentemente uguali per organo e stadio possano avere decorsi clinici molto diversi in persone differenti: tumori maligni, anche se sembrano simili, possono infatti presentare caratteristiche biomolecolari molto diverse. Oggi si tende a considerare ogni tumore come una realtà a parte e si cerca di stabilire quanto essa è aggressiva al fine di instaurare la terapia più appropriata per ciascun paziente. Per valutare la aggressività biologica della malattia vengono misurati i «marcatori prognostici»: molecole che ci danno informazioni sull'andamento della malattia in assenza o indipendentemente da qualsiasi trattamento. Tali marcatori vengono misurati una tantum nel tessuto del tumore e danno informazioni utili per scegliere l’intensità terapeutica da applicare nel trattamento del tumore primitivo.

Marcatori per valutare la probabilità di risposta del tumore a determinati tipi di trattamento

I marcatori utilizzati per valutare la probabilità di risposta alle terapie vengono definiti «marcatori predittivi» e sono associati alla probabilità che il tumore risponda o meno ad uno specifico trattamento. La presenza o l'assenza del marcatore predittivo ha significato solo in vista del trattamento specifico. Anche i marcatori predittivi, analogamente ai marcatori prognostici, vengono misurati una tantum nel tessuto tumorale.
La differenza tra marcatori prognostici e marcatori predittivi non è netta: non esiste infatti un marcatore esclusivamente prognostico e spesso i marcatori predittivi sono in parte associati alla aggressività del tumore.
I marcatori predittivi hanno oggi un ruolo sempre più importante nelle nuove terapie con farmaci che interferiscono con precisi meccanismi biologici. A tutt'oggi sono stati identificati solo pochi marcatori che vengono utilizzati in ambito clinico per la somministrazione di farmaci. La determinazione di tale marcatore deve essere eseguita con metodiche standardizzate e l'interpretazione deve seguire procedure specifiche, in accordo con apposite linee guida. I più noti marcatori predittivi sono i recettori per estrogeni e progesterone, che vengono misurati nel tessuto del tumore della mammella per selezionare le pazienti che possono essere sottoposte a terapia ormonale.
Ci si augura che in breve vengano identificati marcatori idonei alla somministrazione di farmaci mirati ad altri importanti meccanismi di regolazione cellulare o tissutale.

COME SI MISURANO I MARCATORI TUMORALI?

I marcatori vengono misurati con metodi immunometrici, cioè la quantità di marcatore presente nel liquido biologico (ad esempio nel sangue) viene misurata con un anticorpo specifico legato ad un sistema di rilevazione (enzimatico, a fluorescenza, ecc). Il legame anticorpo-marcatore determina una reazione la cui intensità è direttamente proporzionale alla quantità del marcatore presente. L’intensità di reazione viene misurata e confrontata con una curva di calibrazione in cui le concentrazioni del marcatore sono note. Talvolta può succedere che il marcatore presente nel liquido biologico non sia esattamente uguale a quello usato per costruire la curva di calibrazione poiché i marcatori sono molecole complesse, spesso costituiti da famiglie di molecole simili e, quindi, è complesso, se non impossibile, disporre di un marcatore di riferimento (calibratore) esattamente uguale alle sostanze che vogliamo misurare. La conseguenza di tale, per quanto limitata, approssimazione del sistema di misura è che prodotti commerciali diversi utilizzati per misurare uno stesso marcatore possono produrre risultati in parte diversi.

SETTE QUESITI UTILI DA FARE E DA FARSI SUI MARCATORI TUMORALI

• In generale, i marcatori possono essere usati per scoprire un tumore maligno in una persona senza sintomi?
  A oggi non esistono marcatori specifici per un tumore ma la differenza tra una persona affetta da un tumore e una persona sana è solo quantitativa. I valori di un marcatore nel sangue sono in relazione con le dimensioni del tumore e, in presenza di un tumore iniziale, i livelli dei marcatori non sono molto diversi da quelli che si trovano nei soggetti normali. Per tale ragione i marcatori di cui oggi disponiamo non sono utili per fare una diagnosi precoce e, a maggior ragione, i marcatori non possono e non devono essere utilizzati per lo screening della malattia tumorale nella popolazione generale asintomatica.
• I marcatori possono essere usati per scoprire un tumore maligno in una persona con sintomi?
  I marcatori non sono specifici per un tumore, ma sono prodotti dai tessuti normali e vengono rilasciati nel sangue in maggior quantità sia in presenza di tumore maligno che di malattie benigne. Naturalmente, ciascuno organo produrrà lo stesso marcatore sia nel caso di malattie benigne sia di malattie tumorali: tipico è il caso della prostata con il PSA e delle malattie della sfera ginecologica (ad esempio tumefazioni ovariche) con il CA125. Pertanto, i marcatori non possono aiutare a fare una distinzione tra malattie benigne e tumore in un paziente con dei sintomi, ma possono comunque essere richiesti all'interno di un programma diagnostico. In questo caso sia il medico sia il paziente devono essere consapevoli che un elevato valore di biomarcatore non ha di per sé valore diagnostico.
• Quanti marcatori devono essere usati?
  Per ogni tipo di tumore di solito non sono necessari più di uno o due marcatori. Per esempio:
  - nel caso del tumore della mammella, è sufficiente eseguire il CA15.3;
  - nel caso del tumore del colon basta misurare il CEA;
  -nelle persone con tumore alla prostata il PSA è l'unico marcatore di utilità clinica.
• Perché non fare più marcatori?
  Generalmente in medicina si presume che fare di più voglia dire fare meglio e spesso si immagina che si facciano meno esami di quanti necessario solo per questione di costi. In realtà, nel caso dei marcatori, eseguire un numero maggiore di esami comporta un rischio elevato di avere falsi positivi, cioè avere un esisto positivo pur non avendo il tumore. Per tale ragione il numero dei marcatori da eseguire in ogni tumore deve essere limitato, come indicato dalle linee guida disponibili, per esempio:
  nel caso del tumore della mammella, è sufficiente eseguire il CA15.3;
  nel caso del tumore del colon basta misurare il CEA;
  nelle persone con tumore alla prostata il PSA è l'unico marcatore di utilità clinica.
• Ogni quanto si deve eseguire il dosaggio di un marcatore durante il monitoraggio del trattamento?
  Per rispondere a questa domanda si deve distinguere tra due situazioni:
  1. Monitoraggio del paziente senza segni di malattia, dopo terapia chirurgica ed eventuale radioterapia o chemioterapia:
  - nel tumore della mammella, tumore dell'ovaio, tumore del polmone: esiste ancora molta incertezza sulla reale utilità clinica dei marcatori;
  - nel tumore della prostata: l'uso dei marcatori permette di riconoscere precocemente la ripresa della malattia in un'alta percentuale di casi; tuttavia non esistono prove certe che l'uso del marcatore abbia una relazione importante sulla riduzione della mortalità nel cancro del colon-retto: esistono prove che dimostrano come l'uso dei marcatori durante il monitoraggio abbia una relazione importante sulla riduzione della mortalità per la malattia. Solo in quest'ultima circostanza è stato possibile determinare l’intervallo di tempo che deve passare tra un dosaggio e quello successivo: in questo caso il biomarcatore (CEA) deve essere misurato ogni 3-4 mesi. Un intervallo di tempo tra i dosaggi del marcatore più prolungato ne ridurrebbe il beneficio clinico, fino ad annullarlo.
  2. Monitoraggio della risposta alla terapia nelle persone con un malattia avanzata. I marcatori in questi casi, sono utili in quanto le loro variazioni quantitative sono in relazione con la risposta clinica e, in molti casi, la precedono. Va ricordato che l'aumento dei marcatori è un indicatore piuttosto preciso della progressione della malattia, mentre la riduzione del valore del marcatore non è strettamente correlato con la risposta alla terapia. Ciò significa che nel monitoraggio della terapia in caso di malattia in stadio avanzato un aumento dei valori del marcatore è un affidabile segnale di inefficacia della terapia, quindi un attento uso del marcatore può essere vantaggioso per modificare tempestivamente la terapia. Per avere una informazione affidabile dal marcatore è però indispensabile che il prelievo venga sempre eseguito prima della somministrazione di ogni nuovo ciclo di farmaci antitumorali.
  
• Cosa vuol dire aumento o diminuzione del valore di un marcatore?
  In generale quando si osserva il risultato di un esame di laboratorio, si tende a considerarlo come un numero molto preciso, quasi assoluto, in realtà, ogni sistema di misura è caratterizzato da una sua variabilità e quindi ogni risultato dovrebbe essere considerato come un intervallo fra due numeri, spesso molto vicini.
  Nel caso dei marcatori, le caratteristiche dei metodi di dosaggio portano ad una variabilità nei risultati leggermente superiore rispetto ad altri metodi di laboratorio. Per fare un esempio i risultati degli esami possono variare di:
  - 5-7%: misurando più volte nello stesso giorno uno stesso campione di sangue;
  - 10-15%: dosando lo stesso siero in giorni diversi sempre nello stesso laboratorio;
  - 25-35%: se lo stesso siero viene invece misurato in laboratori diversi e con metodi diversi.
  Questi dati sulla variabilità fanno capire come sia difficile stabilire il valore clinico dei risultati di un marcatore che si modificano nel tempo. Numerosi studi sono in corso per trovare le formule matematiche più adatte a correggere le variazioni riscontrate tra prelievi successivi in base alla variabilità dei metodi di dosaggio.
  In generale, sul piano pratico si deve ricordare che una variazione, per avere qualche probabilità di essere clinicamente significativa, deve essere superiore almeno al 50% rispetto al valore precedente. Inoltre, per essere credibile, una variazione, anche di entità superiore al 50%, deve essere comunque sempre confermata da un prelievo successivo. Pertanto, la persona che esegue un dosaggio di marcatori tumorali deve essere consapevole che piccole variazioni possono non avere alcun significato.
• Posso eseguire il dosaggio di un marcatore in qualsiasi laboratorio?
  Per alcuni marcatori, come ad esempio il PSA totale o il CA15.3, le differenze fra metodi diversi sono relativamente modeste e, comunque, scarsamente influenti sulle decisioni cliniche.
  Per altri marcatori invece, quali il CA19.9 o il PSA libero, le differenze nei risultati ottenuti con metodi diversi possono essere molto importanti e non trascurabili per le decisioni cliniche da prendere. Per tale ragione si dovrebbe raccomandare a coloro che devono eseguire periodicamente il dosaggio di un marcatore, di utilizzare sempre il medesimo laboratorio o di avvisare il medico curante qualora, per ragioni diverse, i prelievi vengano eseguiti in laboratori diversi. Per la stessa ragione è necessario che il laboratorio informi i propri clienti su cambiamenti del metodo per il dosaggio di un dato marcatore.
• Cosa deve sapere il paziente a proposito dei marcatori?
  Come è ben indicato dalle linee guida per i pazienti dall'Associazione Americana di Oncologia Clinica (ASCO), la/il paziente ha diritto di fare al medico domande specifiche sul marcatore. Queste linee guida raccomandano di fare domande precise sul metodo usato [«Che metodo è stato usato per misurare il marcatore?»] facendo ben capire quanto sia oggi considerato importante verificare l’affidabilità dei metodi utilizzati per la determinazione del marcatore [«Il laboratorio è certificato ed opera in accordo con le linee guida per la determinazione del marcatore?»].
  La persona che necessita oggi di tali test deve sapere che il risultato di un esame può essere privo di significato se non è accompagnato dalla precisa definizione dei metodi utilizzati e delle specifiche di qualità seguite dal laboratorio.
  Il paziente deve anche essere informato che qualora si rendano disponibili nuovi biomarcatori necessari per la somministrazione di nuovi agenti antitumorali, può accedere, tramite richiesta del proprio medico o dello specialista, al materiale biologico (vetrini, frammenti tissutali paraffina, eccetera) che è stato prelevato al momento dell'intervento chirurgico per il tumore primitivo e che obbligatoriamente deve essere conservato per un tempo indefinito.

Bibliografia

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  Massimo Gion
  

  Centro Regionale Indicatori Biochimici di Tumore, Consorzio IOV, Regione Veneto

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